はやりの病気
第229回（2022年9月） 疑問だらけの新型コロナの「新薬」
2022年7月20日、厚生労働省の審議会で、コロナの特効薬となることが期待されていた塩野義製薬（以下「塩野義」）のゾコーバ（一般名：エンシトレルビルフマル酸）の緊急承認が見送られることが決まりました。
ところが、9月2日、日本感染症学会と日本化学療法学会（双方とも由緒ある大きな学会です）が、この決定を取り下げてゾコーバを緊急承認するよう求めた提言書「新型コロナウイルス感染症における喫緊の課題と解決策に関する提言」を厚労省に提出しました。
さらに話は複雑になります。両学会の提言に対し、感染症専門医を含む複数の医療従事者がSNSなどに批判のコメントを載せたのです。つまり、「両学会の方針が間違っている＝ゾコーバの承認を現時点で認めるべきではない」という意見が医師の間に多いのです。そんななか、埼玉医科大学総合医療センター総合診療内科教授の岡秀昭医師が、医師のポータルサイト「m3.com」に、両学会の提言がいかに不適切かについてまとめた記事を上梓しました。また、毎日新聞「医療プレミア」は岡医師に取材をし、記事をまとめています。尚、岡医師は日本感染症学会の評議員も務める感染症の大御所です。
岡医師の主張をまとめると以下のようになります。
・両学会の提言は決して感染症の専門家のコンセンサスではない
・この提言について、9月4日、自身が学会に異議申し立ての報告をおこなった
・学会員や評議員から民主的に意見を聞かずに学会の名前を用いてこのような提言が密室で作成されて発表されることは大変残念な事態だ
・まずは学会ホームページにおける提言掲載を止め、理事長は学会員にしかるべき説明を行う必要がある
両学会は岡医師らの批判に応じるかたちで「「新型コロナウイルス感染症における喫緊の課題と解決策に関する提言」に関する補足説明」というタイトルの「補足」を発表（感染症学会、化学療法学会）しました。そこには、「（両学会は）ウエブ会議を８月中に２回行うとともにメールでの意見交換を行いました。意見をふまえて作成した提言案を、さらに両学会の役員（理事・監事）全員にお示ししてご意見を伺いました。頂いたご意見はさまざまでしたが、提言を出すことに対して反対意見はありませんでした」と、役員全員で議論したと書かれています。岡先生らの主張と食い違っています。
では、ゾコーバは新型コロナに無効なのでしょうか。それとも少しくらいは有効なのでしょうか。
薬の有効性について審議する医薬品医療機器総合機構（PMDA）は「ゾコーバによりウイルス量が減少する傾向が認められていることは否定しないが、申請効能・効果に対する有効性が推定できるものとは判断できず、当該試験の第3相パートの結果等を踏まえて改めて検討する必要がある」と報告しています。
つまり、ウイルス量の減少は認めるが、承認するにはそれだけでは不十分で、薬として市場に出すには「有効性を実証できなければならない」と言っているわけです。普通、「薬」とは飲めば症状が改善することが期待できるものです。PMDAが言うように、「有効性がない」ものを承認するわけにはいきません。
そこで、塩野義は"奇策"に出ました。データの取り方によっては「有効性がある」と主張したのです。
ゾコーバは有効性の主要評価項目である12症状（倦怠感または疲労感、筋肉痛または体の痛み、頭痛、悪寒または発汗、熱っぽさまたは発熱、鼻水または鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ〈呼吸困難〉、吐き気、嘔吐、下痢）の合計スコアでは、プラセボと比較して有意差はありませんでした。
そこで、塩野義は「オミクロン株に特徴的な5症状でなら有効だ」と主張しました。1)鼻水または鼻づまり、2)喉の痛み、3)咳、4)息切れ（呼吸困難）、5)熱っぽさまたは発熱、の5症状に限って解析し直すと、有意差がでた（有効性があった）と訴えたのです。さらに、症状改善までの時間も早くなると言います。
一般に、科学者は「データのこねくり回し」を嫌がります。というのは、いろいろと条件を変えて何度も解析し直せば、そのうち研究者に有利な数字が出てくるからです。というわけで、塩野義が（都合のいいように）解析し直した主張は認められず、7月20日の審議会で承認が見送られたのです。
この決定に対し、2つの学会は「塩野義の希望を聞いて承認すべきだ！」と厚労省に抗議し、それに対し岡医師らは「有効性が認められないものを承認するのはおかしい」と学会を批判したというわけです。
これからの調査によってはゾコーバの有効性が認められる可能性は残っていますが、医学的な常識に照らし合わせて考えると、両学会の提言には私自身も大きな違和感があります。科学的な裏付けがない新薬が承認されるのはあまりにも危険です。
もしも「現在コロナの薬がひとつもなくて感染してもなす術がなく死亡率が高い」という状態なのであれば、「少しでも命が救われる可能性があるのならダメ元で認可すべし」という考えが出てきます。実際、2020年の春はそのような状態でしたからいくつかの薬が「特例」というかたちで、保険診療でコロナに使うことができました。その代表が「イベルメクチン」です。今も通称「イベラー」と呼ばれる「イベルメクチン信者」が少なくなく、実は太融寺町谷口医院（以下、「谷口医院」）にも（ほぼ）毎日イベラーからの問合せがあります。しかし、いくつもの大規模調査でイベルメクチンのコロナへの有効性は否定されています。
話をゾコーバに戻しましょう。コロナの薬がまったく存在しない時代ならともかく、現在はゾコーバの立ち位置と同じ、つまり「感染初期に使用して重症化を防ぐ内服薬」にはラゲブリオ（モルヌピラビル）とパキロビッドパック（ニルマトレルビル・リトナビル）があります。そして、これらの有効性及び安全性は（かなりの程度）確立されています。しかし、供給が不安定で、扱っている薬局が少なく、感染者が増えるとすぐに品切れを起こします。特に、パキロビッドパックの流通は不充分で必要な人に処方できていません。
ならば、ゾコーバの承認を急ぐ前に有効性と安全性が保証されているこれら2つの安定供給にこそ厚労省は力を注ぐべきではないでしょうか。もっと言えば、そもそもこれら2つの薬があるなかでゾコーバの「存在価値」はどれほどあるのでしょう。ここでこれら3つの薬を比較したいと思います。
医学誌「The LANCET Infectious Diseases」2022年8月24日号に掲載された論文「香港のオミクロンBA.2株の入院時に酸素補給を必要としない新型コロナの入院患者における感染初期のラゲブリオまたはパキロビッドパックの実際の有効性（後ろ向き研究）（Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong's omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study）」では、ラゲブリオとパキロビッドパックが比較されています。結論を言えば、どちらも有効なのですが、パキロビッドパックの方がより有効性が高いと言えます。死亡率でいえば、そのリスクをラゲブリオは52％、パキロビッドパックは66％下げます。重症化リスクは、ラゲブリオが40％、パキロビッドパックは43%下げます。
双方とも安全性では今のところ大きな問題はありません。ならば、ゾコーバが登場するには少なくともこれら2つの薬と最低でも同等の成績を示さなくてはなりません。
2022年2月7日、塩野義はゾコーバの臨床試験で「ウイルス力価の陽性患者割合をプラセボ群と比較して約60～80%減少」と報告しました。この数字だけでは他の2種との比較はできません。では「使いやすさ」はどうでしょう。
実は、ゾコーバのウイルスを抑制する作用メカニズムはパキロビッドパックと同じようなものです。パキロビッドパックは1日2回の内服が必要なのに対し、ゾコーバは1回だけです。さらにパキロビッドパックは他の薬との飲み合わせが複雑なのに対し、ゾコーバはあまり他の薬との相互作用を考える必要がないとされています。また、パキロビッドパックは腎機能が低下している場合に使いにくいというデメリットがあり、ゾコーバにはそれがないとされています。これらの特徴はゾコーバに有利と言えます。
では、現在入手できるデータからゾコーバとパキロビッドパックの「有効性」を比較してみましょう。薬を評価するときに使われる指標のひとつに「EC50」と呼ばれるものがあります。これは、「50%効果濃度（half maximal Effective Concentration）」とも呼ばれ、「薬の効果が最大になる半分のときの濃度」で、分かりやすく言えば「EC50が小さいほどその薬の効果は大きい」となります。そのEC50がパキロビッドパックは78nM（ナノメートル）という論文があります。一方、ゾコーバは370nMという報告があります。この数字だけを比べると、ゾコーバが不利です。
私が聞いたところによると、パキロビッドパックの処方に消極的な医師がそれなりにいて、その理由は「腎機能をチェックしてられない。自分が飲んでいる薬を理解していない患者もいるから相互作用が考えられない」だそうです。「これだけ面倒くさい薬には手を出したくない」という声もあるとか......。
谷口医院の場合はこういった問題はほとんどありません。そもそも谷口医院の発熱外来は「かかりつけ患者のみ」（この方式を大阪府では「Ｂグループ」と呼びます）としているため、受診者の腎機能や内服薬はあらかじめ分かっています。また、以前から（過去は外国人に対してだけでしたが現在は日本人にも）抗HIV薬を積極的に処方していますから、飲み合わせに悩むことも（ほとんど）ありません。実はパキロビッドパックの飲み合わせが難しいのは成分の1つの「リトナビル」が複雑だからで、リトナビルはHIVの定番の薬なのです。
ただし、製品が流通されないのなら元も子もありません。パキロビッドパックは2022年2月1日に200万人分がファイザー社から日本政府に供給されることが決まったはずです。この200万人分はすでに必要な患者さんに処方されたのでしょうか。それとも、どこかの倉庫に眠ったままなのでしょうか。ゾコーバの承認よりも、パキロビッドパックの流通を安定させてほしい、というのが私の個人的希望です。
ところが、9月2日、日本感染症学会と日本化学療法学会（双方とも由緒ある大きな学会です）が、この決定を取り下げてゾコーバを緊急承認するよう求めた提言書「新型コロナウイルス感染症における喫緊の課題と解決策に関する提言」を厚労省に提出しました。
さらに話は複雑になります。両学会の提言に対し、感染症専門医を含む複数の医療従事者がSNSなどに批判のコメントを載せたのです。つまり、「両学会の方針が間違っている＝ゾコーバの承認を現時点で認めるべきではない」という意見が医師の間に多いのです。そんななか、埼玉医科大学総合医療センター総合診療内科教授の岡秀昭医師が、医師のポータルサイト「m3.com」に、両学会の提言がいかに不適切かについてまとめた記事を上梓しました。また、毎日新聞「医療プレミア」は岡医師に取材をし、記事をまとめています。尚、岡医師は日本感染症学会の評議員も務める感染症の大御所です。
岡医師の主張をまとめると以下のようになります。
・両学会の提言は決して感染症の専門家のコンセンサスではない
・この提言について、9月4日、自身が学会に異議申し立ての報告をおこなった
・学会員や評議員から民主的に意見を聞かずに学会の名前を用いてこのような提言が密室で作成されて発表されることは大変残念な事態だ
・まずは学会ホームページにおける提言掲載を止め、理事長は学会員にしかるべき説明を行う必要がある
両学会は岡医師らの批判に応じるかたちで「「新型コロナウイルス感染症における喫緊の課題と解決策に関する提言」に関する補足説明」というタイトルの「補足」を発表（感染症学会、化学療法学会）しました。そこには、「（両学会は）ウエブ会議を８月中に２回行うとともにメールでの意見交換を行いました。意見をふまえて作成した提言案を、さらに両学会の役員（理事・監事）全員にお示ししてご意見を伺いました。頂いたご意見はさまざまでしたが、提言を出すことに対して反対意見はありませんでした」と、役員全員で議論したと書かれています。岡先生らの主張と食い違っています。
では、ゾコーバは新型コロナに無効なのでしょうか。それとも少しくらいは有効なのでしょうか。
薬の有効性について審議する医薬品医療機器総合機構（PMDA）は「ゾコーバによりウイルス量が減少する傾向が認められていることは否定しないが、申請効能・効果に対する有効性が推定できるものとは判断できず、当該試験の第3相パートの結果等を踏まえて改めて検討する必要がある」と報告しています。
つまり、ウイルス量の減少は認めるが、承認するにはそれだけでは不十分で、薬として市場に出すには「有効性を実証できなければならない」と言っているわけです。普通、「薬」とは飲めば症状が改善することが期待できるものです。PMDAが言うように、「有効性がない」ものを承認するわけにはいきません。
そこで、塩野義は"奇策"に出ました。データの取り方によっては「有効性がある」と主張したのです。
ゾコーバは有効性の主要評価項目である12症状（倦怠感または疲労感、筋肉痛または体の痛み、頭痛、悪寒または発汗、熱っぽさまたは発熱、鼻水または鼻づまり、喉の痛み、咳、息切れ〈呼吸困難〉、吐き気、嘔吐、下痢）の合計スコアでは、プラセボと比較して有意差はありませんでした。
そこで、塩野義は「オミクロン株に特徴的な5症状でなら有効だ」と主張しました。1)鼻水または鼻づまり、2)喉の痛み、3)咳、4)息切れ（呼吸困難）、5)熱っぽさまたは発熱、の5症状に限って解析し直すと、有意差がでた（有効性があった）と訴えたのです。さらに、症状改善までの時間も早くなると言います。
一般に、科学者は「データのこねくり回し」を嫌がります。というのは、いろいろと条件を変えて何度も解析し直せば、そのうち研究者に有利な数字が出てくるからです。というわけで、塩野義が（都合のいいように）解析し直した主張は認められず、7月20日の審議会で承認が見送られたのです。
この決定に対し、2つの学会は「塩野義の希望を聞いて承認すべきだ！」と厚労省に抗議し、それに対し岡医師らは「有効性が認められないものを承認するのはおかしい」と学会を批判したというわけです。
これからの調査によってはゾコーバの有効性が認められる可能性は残っていますが、医学的な常識に照らし合わせて考えると、両学会の提言には私自身も大きな違和感があります。科学的な裏付けがない新薬が承認されるのはあまりにも危険です。
もしも「現在コロナの薬がひとつもなくて感染してもなす術がなく死亡率が高い」という状態なのであれば、「少しでも命が救われる可能性があるのならダメ元で認可すべし」という考えが出てきます。実際、2020年の春はそのような状態でしたからいくつかの薬が「特例」というかたちで、保険診療でコロナに使うことができました。その代表が「イベルメクチン」です。今も通称「イベラー」と呼ばれる「イベルメクチン信者」が少なくなく、実は太融寺町谷口医院（以下、「谷口医院」）にも（ほぼ）毎日イベラーからの問合せがあります。しかし、いくつもの大規模調査でイベルメクチンのコロナへの有効性は否定されています。
話をゾコーバに戻しましょう。コロナの薬がまったく存在しない時代ならともかく、現在はゾコーバの立ち位置と同じ、つまり「感染初期に使用して重症化を防ぐ内服薬」にはラゲブリオ（モルヌピラビル）とパキロビッドパック（ニルマトレルビル・リトナビル）があります。そして、これらの有効性及び安全性は（かなりの程度）確立されています。しかし、供給が不安定で、扱っている薬局が少なく、感染者が増えるとすぐに品切れを起こします。特に、パキロビッドパックの流通は不充分で必要な人に処方できていません。
ならば、ゾコーバの承認を急ぐ前に有効性と安全性が保証されているこれら2つの安定供給にこそ厚労省は力を注ぐべきではないでしょうか。もっと言えば、そもそもこれら2つの薬があるなかでゾコーバの「存在価値」はどれほどあるのでしょう。ここでこれら3つの薬を比較したいと思います。
医学誌「The LANCET Infectious Diseases」2022年8月24日号に掲載された論文「香港のオミクロンBA.2株の入院時に酸素補給を必要としない新型コロナの入院患者における感染初期のラゲブリオまたはパキロビッドパックの実際の有効性（後ろ向き研究）（Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong's omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study）」では、ラゲブリオとパキロビッドパックが比較されています。結論を言えば、どちらも有効なのですが、パキロビッドパックの方がより有効性が高いと言えます。死亡率でいえば、そのリスクをラゲブリオは52％、パキロビッドパックは66％下げます。重症化リスクは、ラゲブリオが40％、パキロビッドパックは43%下げます。
双方とも安全性では今のところ大きな問題はありません。ならば、ゾコーバが登場するには少なくともこれら2つの薬と最低でも同等の成績を示さなくてはなりません。
2022年2月7日、塩野義はゾコーバの臨床試験で「ウイルス力価の陽性患者割合をプラセボ群と比較して約60～80%減少」と報告しました。この数字だけでは他の2種との比較はできません。では「使いやすさ」はどうでしょう。
実は、ゾコーバのウイルスを抑制する作用メカニズムはパキロビッドパックと同じようなものです。パキロビッドパックは1日2回の内服が必要なのに対し、ゾコーバは1回だけです。さらにパキロビッドパックは他の薬との飲み合わせが複雑なのに対し、ゾコーバはあまり他の薬との相互作用を考える必要がないとされています。また、パキロビッドパックは腎機能が低下している場合に使いにくいというデメリットがあり、ゾコーバにはそれがないとされています。これらの特徴はゾコーバに有利と言えます。
では、現在入手できるデータからゾコーバとパキロビッドパックの「有効性」を比較してみましょう。薬を評価するときに使われる指標のひとつに「EC50」と呼ばれるものがあります。これは、「50%効果濃度（half maximal Effective Concentration）」とも呼ばれ、「薬の効果が最大になる半分のときの濃度」で、分かりやすく言えば「EC50が小さいほどその薬の効果は大きい」となります。そのEC50がパキロビッドパックは78nM（ナノメートル）という論文があります。一方、ゾコーバは370nMという報告があります。この数字だけを比べると、ゾコーバが不利です。
私が聞いたところによると、パキロビッドパックの処方に消極的な医師がそれなりにいて、その理由は「腎機能をチェックしてられない。自分が飲んでいる薬を理解していない患者もいるから相互作用が考えられない」だそうです。「これだけ面倒くさい薬には手を出したくない」という声もあるとか......。
谷口医院の場合はこういった問題はほとんどありません。そもそも谷口医院の発熱外来は「かかりつけ患者のみ」（この方式を大阪府では「Ｂグループ」と呼びます）としているため、受診者の腎機能や内服薬はあらかじめ分かっています。また、以前から（過去は外国人に対してだけでしたが現在は日本人にも）抗HIV薬を積極的に処方していますから、飲み合わせに悩むことも（ほとんど）ありません。実はパキロビッドパックの飲み合わせが難しいのは成分の1つの「リトナビル」が複雑だからで、リトナビルはHIVの定番の薬なのです。
ただし、製品が流通されないのなら元も子もありません。パキロビッドパックは2022年2月1日に200万人分がファイザー社から日本政府に供給されることが決まったはずです。この200万人分はすでに必要な患者さんに処方されたのでしょうか。それとも、どこかの倉庫に眠ったままなのでしょうか。ゾコーバの承認よりも、パキロビッドパックの流通を安定させてほしい、というのが私の個人的希望です。
